厚樸方舟團隊編譯|肺癌是我國發病人數和死亡人數均居一位的惡性腫瘤一，但多數肺癌患者確診時已經是中晚期，失去手術機會，藥物治療是主要的治療選擇。
目前腫瘤治療已經進入「精準個體化」治療的時代，一旦確診，基因檢測對於治療非常重要。
正如世界上沒有相同的一片樹葉，每一位肺癌患者的基因信息也大不相同。即便都是肺癌患者，不同患者對同一種藥物效果可能有所不同，所以治療方案也需要個體化定製，做到對基因下藥，以達到治療效果更佳、毒副作用更小。
確診肺癌，要做哪些基因檢測？
2022美國國立綜合癌症網絡（NCCN）非小細胞肺癌診療指南推薦鱗癌及非鱗癌患者進行EGFR、ALK、PD-L1表達為I級推薦，同時推薦KRAS、ROSBRAF、NTRK1/2/MET14號外顯子跳躍缺失、RET、HER2進行檢測，MET擴增及TMB寫入指南。
基因檢測指導腫瘤靶向藥物的使用
（一）IB-IIIB期肺癌患者
NCCN指南推薦檢測基因為EGFR19號外顯子缺失或L858R，指導奧希替尼術後輔助治療。
2020年12月，美國FDA已批準奧希替尼作為一種輔助治療,用於EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的NSCLC患者的腫瘤切除術後的治療。
在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，研究人員公布了第三代EGFR抑制劑奧希替尼（Tagrisso）作為輔助療法，治療早期（IB，II和IIIA期）攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗ADAURA的積極結果。數據顯示，奧希替尼顯著改善肺癌患者的生存期，5年生存率達到88%（對照組僅為78%），實現了「史無前例」（unprecedented）的生存結果[2]。
（二）IV期肺癌患者
NCCN指南推薦對EGFR、ALK、ROSKRAS、RET、MET14號外顯子跳躍缺失、BRAF、HERMET擴增、NTRK1/2/3進行檢測。
01.針對EGFR靶點的藥物
EGFR是靶向藥中發展最快、藥物最多的突變之一。一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代藥物阿法替尼、達克替尼，三代藥物奧希替尼等給無數患者帶來希望。
另外，以上靶向藥物作用靶點均為EGFR19號外顯子缺失突變（Del19)、EGFR21號外顯子突變（L858R），對於EGFR20外顯子插入突變的效果並不顯著。但隨著研究人員對EGFR20外顯子插入突變的了解，2021年，兩款針對EGFR外顯子20插入突變的藥物接連被美國FDA獲批，標志著EGFR外顯子20插入突變患者將迎來新的轉機，不再無藥可醫！
Rybrevant：21年5月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準EGFR-MET雙特異性抗體Rybrevant（amivantamab-vmjw），用於治療接受含鉑化療失敗後病情進展、EGFR基因外顯子20插入突變陽性的轉移性非小細胞肺癌成人患者[3]。
Exkivity：21年9月，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準創新藥物Exkivity（mobocertinib，TAK-788），用於治療先前接受含鉑化療期間或之後病情進展、經FDA批準的檢測方法證實為EGFR基因外顯子20插入突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者[4]。
02.針對ALK靶點的藥物
ALK基因重排在非小細胞肺癌（NSCLC）中發生率約3%-5%。Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）是全球首個ALK靶向藥物，也是第一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。
之後，為了進一步延長ALK陽性非小細胞肺癌患者的生存期，抑制能力更強、血腦屏障通透性更高的二代ALK抑制劑Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾樂替尼)和Brigatinib(布加替尼)等應運而生。
目前，ALK抑制劑已經進展到第三代。現有的研究證明，第三代ALK抑制劑Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK陽性非小細胞肺癌的一線治療以及抑制ALK突變陽性非小細胞肺癌耐藥等領域均有著出色的表現，2021年3月已被美國FDA批準其一線治療ALK陽性轉移性非小細胞肺癌成人患者。
03.針對ROS1靶點的藥物
目前ALK/ROS1雙靶點抑制劑恩曲替尼、克唑替尼、塞瑞替尼以及Lorlatinib(洛拉替尼)均已被2022年第3版非小細胞肺癌（NSCLC）指南推薦用於ROS1陽性非小細胞肺癌的治療。除此之外，已有兩款ROS1/NTRK雙靶點抑制劑在ROS1陽性肺癌患者治療領域表現出色。
Repotrectinib：2022年5月美國FDA已授予Repotrectinib突破性療法認定，用於曾接受過一種ROS1抑制劑的治療且沒有接受過含鉑化療的治療的ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者[1]。研究結果顯示，在接受過1種ROS1抑制劑治療，並且沒有接受過化療的ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者中，Repotrectinib的緩解率（ORR）達到36%[5]。
Taletrectinib：2021年ASCO大會中公布的數據顯示，在存在ROS1融合基因的患者中，既往未接受過克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的緩解率（ORR）高達93%，疾病控制率（DCR）為93%；先前接受過克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的ORR達60%，疾病控制率（DCR）高達100%[6]。
04.針對KRAS靶點的藥物
2021年5月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準靶向抗癌藥Lumakras（sotorasib，AMG510）用於治療先前已接受過至少一種系統療法、經FDA批準的檢測方法證實存在KRASG12C突變、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前，Lumakras已被日本批準上市。Lumakras是第一個被批準用於治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的靶向療法。數據顯示，Lumakras治療肺癌的緩解率為40.7%，疾病控制率為83.7%；中位緩解持續時間為12.3個月；中位無進展生存期為6.3個月，中位總生存期為12.5個月，2年總生存率為32.5%[7]。
2022年12月，美國FDA宣布加速批準KRASG12C抑制劑Krazati（Adagrasib）上市，用於治療先前至少接受過一種全身性療法的、攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，Krazati成為第二款用於肺癌的KRAS靶向藥。數據顯示，Adagrasib治療肺癌的緩解率為42.9%，疾病控制率為79.5%；中位緩解持續時間為8.5個月，中位無進展生存期為6.5個月，中位總生存期為12.6個月[8]。
05.針對RET靶點的藥物
2020年5月，FDA批準了第一個RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）用於治療存在RET基因改變（突變或融合）的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。
研究結果顯示，無論之前如何治療，採用Retevmo治療後，緩解率率均明顯改善：化療+免疫檢查點抑制劑（ICI）（57%vs14%）；單藥免疫（48%vs3%）或化療（58%vs15%）。另外，與既往治療相比，Retevmo的中位治療持續時間顯著延長（11.8個月個月）[9]。
目前，除了Retevmo（selpercatinib），Pralsetinib(普拉替尼)也被批準用於RET融合陽性非小細胞肺癌。
06.針對MET14號外顯子跳躍缺失的藥物
2021年2月，FDA批準了一款治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌成人患者的藥物——Tepmetko（tepotinib），Tepmetko是全球首個被批準用於治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌患者的口服MET抑制劑。
研究結果顯示，Tepmetko在一線治療非小細胞肺癌和先前接受過治療的非小細胞肺癌患者中均具有顯著的效果，中位緩解持續時間（DOR）分別為10.8個月和11.1個月[10]。
07.針對BRAF靶點的藥物
2022年第1版非小細胞肺癌（NSCLC）指南中，增加了拉非尼單藥和維莫非尼一線治療BRAFV600E突變非小細胞肺癌的推薦。2022年第3版非小細胞肺癌（NSCLC）指南中指出，突變首選治療方案為達拉非尼聯合曲美替尼；不耐受患者可用單藥維莫替尼或達拉非尼。
08.針對HER2靶點的藥物
2022年8月，美國FDA宣布抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu（DS-82T-DXd）擴展適應症，用於治療此前接受過一種系統性治療的，攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。Enhertu成為用於HER2突變非小細胞肺癌的首款藥物。
DESTINY-Lung02研究數據顯示，Enhertu治療HER2陽性非小細胞肺癌的緩解率為58%，中位緩解持續時間為8.7個月[11]。
09.針對MET擴增的藥物
2019年發表的一項研究評估了採用克唑替尼治療MET突變陽性和ROS1突變陽性非小細胞肺癌患者的效果。研究結果顯示，採用治療MET突變陽性肺癌患者的客觀緩解率為16%，中位PFS為3.2個月，中位總生存期為7.7個月[12]。
此外，已獲批用於MET14外顯子跳躍突變（METex14）的MET抑制劑在MET擴增肺癌患者的治療方面也具有一定的效果。2022年第1版非小細胞肺癌（NSCLC）指南已推薦Capmatinib和Tepotinib用於高水平MET擴增的肺癌患者[13]。
10.針對NTRK靶點的藥物
目前，已有兩款治療NTRK基因融合非小細胞肺癌的靶向藥物Larotrectinib、Entrectinib獲批於臨床，且兩款藥物均被NCCN非小細胞肺癌指南（2022v1）列為優先推薦的一線治療或後續治療選擇。
Larotrectinib：2018年11月，FDA批準第一個廣譜抗癌藥Larotrectinib（LOXO-1拉羅替尼）上市，用於治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。2021年ASCO中公布的數據顯示，在所有患者中，Larotrectinib的緩解率（ORR）73%；在已經出現樞神經系統(CNS)轉移的NTRK陽性肺癌患者中，Larotrectinib的緩解率（ORR）為63%，中位總生存期為40.7個月[14]。
Entrectinib：2019年，Entrectinib接連被美國FDA、日本厚生勞動省(MHLW)批準用於治療NTRK基因融合陽性的晚期復發實體腫瘤（肺癌、胰腺癌等）成人和兒童患者。研究結果顯示，在所有NTRK融合陽性肺癌患者中，緩解率為70%；在已經出現樞神經系統(CNS)轉移的肺癌患者中，Entrectinib的顱內緩解率為66.7%[15]。
預測免疫治療效果
NCCN指南根據PD-L1表達推薦藥物包括帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、Cemiplimab、納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗。
另外，指南未直接推薦患者進行TMB檢測，但是已經寫入指南，提示TMB檢測可以作為免疫治療獲益的篩查生物標記物。
檢測基因：PD-L1表達(I級推薦)
自2015年FDA批準首個免疫治療藥物Keytruda用於肺癌的治療後，有關肺癌免疫治療的臨床研究層出不窮，目前已有多款免疫藥物獲批於臨床。包括阿替利珠單抗、Cemiplimab、納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗等。
其中，Opdivo（納武利尤單抗）已經獲批用於非小細胞肺癌的術前新輔助治療。研究結果顯示，Opdivo聯合化療組的中位生存期為31.6個月，化療組為20.8個月；Opdivo聯合化療組1年和2年無事件生存率分別為76.1%，63.8%，而對照組分別為63.4%，45.3%；Opdivo聯合化療組患者採取手術的比例為83.2%，化療組僅為75.4%；Opdivo聯合化療組的病理完全緩解率為24.0%，化療組僅為2.2%，提升十倍以上[16]。
另外，雙免疫療法已經成為肺癌治療的重要方向，目前已有兩款雙免疫療法獲批於臨床：
PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab，OPDIVO，「O」藥）與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Iipilimumab，Yervoy，「Y」藥）：2020年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準O+Y雙免疫療法，用於沒有EGFR或者ALK基因驅動突變，而且PD-L1陽性（表達量≥1%）的晚期非小細胞肺癌的一線治療[17]。
抗CTLA-4抗體Tremelimumab（Imjudo）與抗PD-L1單克隆抗體Durvalumab（Imfinzi，度伐利尤單抗）聯合化療構成的三重組合療法：2022年11月，美國FDA批準Imjudo+Imfinzi+化療用於不攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者[18]。
需要注意的是，並不是所有患者都可以因靶向治療、免疫治療獲益，也並非只有PD-L1陽性的患者可以受益於免疫治療。比如，已有研究證實，在PD-L1CPS≥CPS≥1和全人群的患者中，Opdivo聯合化療都可以顯著延長患者的無進展生存期和總生存期。
也就是說，能否採用靶向及免疫療法，應該採用哪種療法治療，還需要根據患者的病情、身體情況等來綜合判斷。因此，肺癌患者應選擇權威的醫院及專家診治，提高預後效果。
厚樸方舟作為海外醫療服務機構中的佼佼者，與肺癌世界知名的專家久保田馨教授在內的世界級肺癌治療專家有著深入的合作關系，曾為無數肺癌患者預約世界級專家診治，提高了肺癌患者的預後效果。